Lekovi

Poboljšanje ishoda multiple skleroze kroz praksu zajedničkog donošenja odluka u selekciji terapije modifikovanja bolesti

Strana 1

Dr. Boster: Zdravo, ovo je Dr. Aaron Boster iz OhioHealth Phisicians Group u Columbusu, Ohio. Dobrodošli u ovu edukativnu aktivnost o zajedničkom odlučivanju u radu sa multiplom sklerozom, pregled odobrenih terapija za modifikovanje bolesti za lečenje MS.

Dr Boster: Multipla skleroza je stečena bolest centralnog nervnog sistema koju karakteriše hronični autoimuni inflamatorni proces. Demijelinizirajuća je  i napreduje. Preko 400.000 pacijenata sa MS je samo u Sjedinjenim Američkim Državama, a MS širom svijeta ima više od 2,3 miliona ljudi; 90% osoba sa MS prisutno je u dobi između 15 i 50 godina, a postoji odnos između žena i muškaraca od 3: 1. Bolest je veoma varijabilna u svom toku, a pacijenti imaju tendenciju da iskuse bezbroj neuroloških simptoma tokom trajanja bolesti.

Kada razmatramo ciljeve tretmana, želimo da pod broj jedan smanjimo učestalost i ozbiljnost napada MS-a; broj dva, smanjuje aktivnost bolesti na MR; i broj tri, usporiti ili odložiti napredovanje invalidnosti. Kada postignemo vremenski period bez napada, bez novih žarišta na MR, i bez promena na pregledu, mi to zovemo “nema dokaza o aktivnosti bolesti”.

I sada za kratak pregled odobrenih terapija za modifikovanje bolesti za upravljanje MS-om. Počećemo sa diskusijom o injekcionim terapijama koje modifikuju bolesti, koje uključuju glatiramer acetat i produkte interferona beta. Postoje tri FDA odobrene oralne terapije za modifikovanje bolesti: fingolimod, teriflunomid i dimetil fumarat. Postoje tri monoklonska antitela odobrena od strane FDA za lečenje MS: natalizumab, alemtuzumab i ocrelizumab.

Fokusirajući našu pažnju na injekcione terapije za modifikovanje bolesti, voleo bih da provedem nekoliko minuta u pregledu mehanizma djelovanja. Glatiramer acetat je jedinjenje četiri sintetski izvedene aminokiseline koje imitiraju mijelin. U osnovi, pokazujete imunološkom sistemu kopiju cilja, i tako što stalno demonstrirate to imunološkom sistemu, on stvara antiinflamatorni

Strana 2

pomak. Citokinski profil prelazi sa Th1 vođenim odgovorom na Th2 odgovor, koji posledično ima dobar odgovor na bolest.

Sada, uzimajući u obzir produkte interferona beta, postoji nekoliko različitih predloženih mehanizama delovanja. Dva najčešće razmatrana  su smanjenje proizvodnje interferona gama i inhibicija prezentacije antigena, što dovodi do smanjenja aktivacije T limfocita. Takođe, postoji mišljenje da postoji smanjenje adhezije T-ćelija i proteaza, što je važno za ulaz T-ćelija kroz krvno-moždanu barijeru.

Na ovoj tabeli, na visokom nivou, razmatramo ishode efikasnosti terapija za modifikovanje bolesti koje se injektiraju. Ovi podaci su izvedeni iz pojedinačnih placebo-kontrolisanih studija.

Počinjemo sa pregledom jedinjenja glatiramer acetata,postoje dokazi o njegovoj sposobnosti da smanji relapse, poboljša MR pogoršanja, i, u jednom od dva ispitivanja, odlaže konverziju do klinički definisane multiple skleroze. Dok razmatramo različite proizvode beta interferona, ponovo vidimo mogućnost da smanjimo godišnju stopu relapsa, poboljšamo rezultate MR, a u nekim, odložimo konverziju u klinički definisanu MS, a u nekim smanjimo progresiju invalidnosti.

Pri razmatranju neželjenih efektata i praćenju glatiramer acetata, uobičajene neželjene pojave uključuju reakcije injekcije i, retko, post-injekcijske reakcije, kao i lipoatrofiju. Nema laboratorije koje treba procenjivati u vreme kada je pacijent na tretmanu.

Interferon beta proizvodi imaju različit spektar neželjenih efekta i praćenje. Uobičajeni neželjeni efekti uključuju reakcije ubrizgavanja, kao i simptome slične gripu, povećan rizik od pogoršanja depresije, povišenje jetrenih enzima ili suzbijanje broja leukocita. Takođe, mali rizik od hipotireoze. Kao što se može očekivati, praćenje za interferone odražava moguće neželjene efekte i treba pratiti enzime jetre, KKS sa leukocitarnom formulom i TSH nivoima.

Sada ćemo skrenuti pažnju na oralne terapije koje modifikuju tok bolesti. Fingolimod je modulator S1P1 receptora, za koji se veruje da zadržava autoreaktivne limfocite u sekundarnim limfnim organima, držeći ih van krvotoka, gde ne mogu da pređu krvno-moždanu barijeru da bi došli do centralnog nervnog sistema.

Mehanizam djelovanja teriflunomida uključuje ometanje proliferacije limfocita inhibicijom ključnog enzima potrebnog za sintezu de novo pirimidina. To ne ubija limfocite koji miruju, koji su još uvek u stanju da se podele i razmnožavaju na niskom nivou. Ovo se naziva “put spašavanja””

Mehanizam djelovanja dimetil fumarata uključuje pojačanje endogenih mehanizama za suzbijanje oksidativnog stresa. Ovo se postiže putem Nrf2

Strana 3

Uzimajući u obzir profil efikasnosti oralnih lekova za lečenje relapsne MS, fingolimod je pokazao efikasnost u smanjenju godišnjeg broja relapsa, poboljšanju rezultata MR i smanjenju progresije invalidnosti. lsto važi i za dimetil-fumarat. Teriflunomid je pokazao smanjenje broja relapsa, smanjene lezija na MR i smanjenu progresiju invalidnosti, ali i u kliničkim studijama pokazao odlaganje prelaska u klinički definisanu MS.

Sada se okrećemo ka bezbednosti i praćenju oralnih sredstava, pocevsi od fingolimoda. Česta neželjena dejstva koja su primećena u klinickim ispitivanjima fingolimoda uključuju glavobolju, povišenje jetrenih enzima, dijareju, kasalj, grip, sinuzitis, bol u leđima, bol u stomaku i bol u ekstremitetima.

Pre početka primene fingolimoda, važno je da se izvrši oftalmološki pregled, da se proceni makularni edem, da se provere jetreni enzimi i KKS da imaju odgovarajuce osnovne vrednosti, i da se proveri titar VZV kako bi se osigurala imunizacija. Spirometrija se preporucuje kod pacijenata koji imaju poznatu astmu iii HOPB. I svi pacijenti treba da učestvuju u pracenju prve doze, jer lek može smanjiti otkucaje srca za oko 20%, samo sa prvom dozom.

Tokom terapije, praćenje je važno. Potrebno je uraditi oftalmološke preglede kako bi se osiguralo da nema makulamog edema. Važno je pratiti enzime jetre kako bi se izbeglo ostećenje jetre.Potrebno je praćenje infekcija tokom lečenja i 2 meseca nakon prekida uzimanja fingolimoda. Takode je neophodna dermatološka kontrola

Što se tiče teriflunomida, uobičajeni neželjeni efekti uključuju glavobolju, dijareju, povišenje jetrenih enzima, mučninu i prolaznu alopeciju. Pre započinjanja terapije teriflunomidom, potrebno je proveriti test trudnoće,test na tuberkulozu i proceniti osnovne enzime jetre, kompletnu  krvnu sliku, kao i krvni pritisak. U toku terapije teriflunomidom, savetuje se provera ALT mesečno tokom prvih 6 meseci, a zatim svakih nekoliko meseci nakon toga, kao i da se prati krvni pritisak

Uobičajeni neželjeni efekti dimetil-fumarata uključuju crvenilo, abdominalnu nelagodu, dijareju i mučninu. Pre započinjanja terapije, potrebno je imati baznu KKS i jetrene enzime, a tokom terapije se mora pratiti njihovo kretanje

Strana 4

Sada skrećemo pažnju na monoklonska antitela, fokusirajući se na njihov mehanizam delovanja. Natalizumab je humanizovano anti-VLA-4 antitelo koje se sprecava kretanje B i T limfocita iz krvotoka u CNS.

Alemtuzumab je humanizovano anti-CD52 monoklonalno antitelo koje redukuje broj CD52-pozitivnih mononuklearnih ćelija. To su pretežno zreli limfociti. Ocrelizumab je humanizovano anti-CD20 monoklonsko antitelo koje redukuje broj B limfocita lizom i ometa komunikaciju B-ćelija I T-ćelija.

Okrećemo pažnju na profil efikasnosti monoklonalnih antitela, razmatramo klinička testiranja. Sva tri leka su nam pokazala smanjeni broj godišnjih relapsa, bolji nalazi MR i smanjenje progresije invaliditeta

Kada se razmatra natalizumab, uobičajena neželjena dejstva uključuju glavobolju, umor, infekcije urinarnog trakta, artralgiju, infekcije donjih respiratornih puteva, gastroenteritis, vaginitis, depresiju, bol u ekstremitetu, nelagodnost u stomaku, dijareju i osip. Pre započinjanja terapije natalizumabom je potrebno proveriti enzime jetre, KKS, MR mozga i statusu antitela JC virusa. Potrebno je pratiti ista kretanja u toku terapije.

Neželjena  dejstva za alemtuzumab uključuju osip, glavobolju, pireksiju, nazofaringitis, mučninu, infekcije urogenitalnog trakta, umor, nesanicu, infekciju gornjeg respiratornog trakta, herpes virusnu infekciju, urtikariju, pruritus, poremećaj štitne žlezde, gljivicne infekcije, artralgiju, bolove u grlu, dijareju, sinusitis , orofaringealni bol, parestezija, vrtoglavica, bol u stomaku, crvenilo i povraćanje.

Praćenje pre početka alemtuzumaba podrazumeva proveru nekoliko laboratorija da bi se uključio. KKS sa leukocitarnom formulom, serumski kreatinin, analiza mokraće sa brojem ćelija, procena funkcija tiroidne žlezde, i sve to da se prati na mesečnom nivou od najmanje 48 meseci posle poslednje doze. Takođe je potrebno obaviti godišnji pregled kože dok uzimaju alemtuzumab.

Strana 5

Česti neželjeni događaji koji se vide kod ocrelizumaba uključuju i infekcije gorjih respiratomih puteva i reakcija infuzije.Potrebno je testiranje na  hepatitis B pre početka terapije.Pre svake infuzije, pacijenti su prethodno dobili infuziju sa metilprednizolonom, antihistaminicima, često antipiretikom. Ovo se radi kako bi se olakšala tolerancija tokom infuzije. Tokom trajanja terapije sa okrelizumabom, pacijenti treba da slede standardne smernice za skrining raka dojke.

Izbor tretmana mora biti individualizovan i zasnovan na mnoštvu faktora specifičnih za pacijenta i bolesti. Važnost faktora koji pokreću selekciju tretmana varira između lekara i između pacijenata, i stoga,  je potrebno pažljivo razmatranje prednosti i rizika pojedinačnih terapija mora biti razmotreno. Ovo naglašava potrebu za zajedničkim donošenjem odluka.